Prof. Dr. Meltem Aylı, Dünya Orak Hücreli Anemi Farkındalık Günü kapsamında; erken tanı, taşıyıcılık taramaları, güncel tedavi seçenekleri ve gen tedavilerindeki gelişmeleri anlattı.
Sağlık Bilimleri Üniversitesi Gülhane Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Hematoloji Bilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Meltem Aylı, Dünya Orak
Hücreli Anemi Farkındalık Günü dolayısıyla Medimagazin'in sorularını yanıtladı.
Orak hücreli anemi nasıl bir hastalıktır ve toplumda ne kadar
bilinmektedir?
Orak hücreli anemi (OHA),Hemoglobinin Globin zinciri
yapımını kodlayan ß-globin genindeki tek bir nokta mutasyonu sonucu
hemoglobin S (HbS) üretilen, otozomal resesif geçişli bir hemoglobinopatidir.
HbS, düşük oksijen basıncında polimerize olarak eritrositlerin orak biçimini
almasına yol açar; bu da kronik hemolitik anemi, vazooklüzif krizler ve
ilerleyici organ hasarıyla seyreder. Dünyada yılda yaklaşık 300.000 bebek OHA
tanısıyla doğmaktadır ve hastalık özellikle Sahra altı Afrika, Hindistan, Orta
Doğu ve Akdeniz havzasında yoğun görülmektedir. Türkiye genelinde HbS
taşıyıcılık sıklığı %0,3-0,6 arasında bildirilmekle birlikte, Çukurova
bölgesinde bazı yörelerde bu oran %3-44'e kadar çıkabilmektedir. Talasemiye
kıyasla toplumsal farkındalığın düşük olması, tanı gecikmelerine ve önlenebilir
komplikasyonlara zemin hazırlamaktadır.
Orak hücreli anemide erken tanı neden önemlidir?
OHA'da erken tanı çok önemlidir. OHA tanısı Hb elektroforezi
ve oraklaşma testi ile konulur. OHA ve orak hücre taşıyıcılığı ayırımı için
oraklaşma testi yetersiz kalır. Böyle durumlarda HPLC ile doğru ve hızlı tanı
koymak mümkündür. Hastalarda mutasyonun saptanması ve doğum öncesi tanı için
genetik temelli testler de kullanılır. Hastanın ebeveynlerinden her ikisi
de Hb S taşıyıcısı ise hasta homozigot yani OHA hastası olarak
kabul edilir. Ancak bir ebeveyn Hb S taşıyıcı, diğeri ß talasemi taşıyıcı ise
hasta Sß talasemi olarak değerlendirilir. Bu olgularda klinik bulgular HbSS
olgulara göre daha siliktir. Tanı genellikle çocukluk çağında konur. Ancak
özellikle çift heterozigot (Hb Sß, Hb SC…) durumda olan hastaların daha ileri
yaşlara kadar bulgu vermeyeceği akılda tutulmalıdır. Hastalığın en kritik
dönemi yaşamın ilk beş yılıdır; bu dönemde splenik sekestrasyon krizleri,
pnömokok sepsisi ve akut göğüs sendromu gibi hayatı tehdit eden komplikasyonlar
görülebilir. Büyüme ve gelişme geriliği ortaya çıkar. Tanı konulduğu
andan itibaren penisilin profilaksisi, aşılama programları ve hidroksiüre
tedavisi başlanabilir; bu müdahaleler mortaliteyi dramatik biçimde azaltır.
Erken tanı aynı zamanda aileler için genetik danışmanlık fırsatı sağlar ve
sonraki gebeliklerde bilinçli karar verme imkânı sunar. Ülkemizde yürütülen
evlilik öncesi Talassemi tarama programlarının yaygınlaşması sayesinde
erken tanı alanında önemli bir yol alınmıştır.
Taşıyıcılık ile hastalık arasındaki fark nedir?
Taşıyıcılar (HbAS), HbS geninin bir kopyasını heterozigot
olarak taşırlar ve genellikle klinik olarak asemptomatiktirler; hemoglobin
elektroforezinde HbS oranları tipik olarak %35-40 arasındadır. Taşıyıcılarda
ciddi hemoliz ya da vazooklüzif krizler beklenmez; ancak aşırı egzersiz, yüksek
rakım veya ciddi dehidratasyon gibi sıradışı koşullarda nadiren oraklaşma
krizleri ortaya çıkabilir. . Buna karşın homozigot yani HbSS bireyler ya da
HbS/ß-talasemi gibi bileşik heterozigot formlar klinik hastalık tablosu
oluşturur. Hekimler açısından kritik nokta şudur: iki taşıyıcı bireyin her
gebeliğinde %25 oranında hasta çocuk doğma olasılığı mevcuttur. Bu nedenle
taşıyıcılık tespiti, akraba evliliklerinin azaltılması hastalığın primer
prevansiyonunda temel basamağı oluşturur.
Evlilik öncesi ve yenidoğan taramaları hastalığın
önlenmesinde nasıl bir rol oynar?
Evlilik öncesi hemoglobin elektroforezi taraması, iki
taşıyıcının evliliği durumunda genetik danışmanlık verilmesini ve riskin
aydınlatılmasını sağlar. Türkiye'de bu uygulama talasemi için etkin biçimde
yürütülmekte olup, OHA açısından da eşdeğer dikkat gereklidir; özellikle
hastalığın endemik olduğu bölgelerde. Yenidoğan tarama programları ise tandem
kütle spektrometrisi veya yüksek performanslı sıvı kromatografi (HPLC) ile
doğumun ilk günlerinde OHA tanısını mümkün kılar. Bu programların
yaygınlaştırılması, erken müdahale ve mortalite azaltma açısından en
maliyet-etkin halk sağlığı stratejilerinden biridir.
Orak hücreli anemi hastaları günlük yaşamda en çok hangi
zorluklarla karşılaşıyor?
OHA hastaları yaşamları boyunca multisistemik bir
hastalığın yüküyle yaşarlar. Vazooklüzif ağrı krizleri öngörülemez biçimde
ortaya çıkar ve sıklıkla acil servis başvurusu gerektirir; bu durum iş ve
eğitim hayatını ciddi biçimde aksatır. Kronik hemolitik anemi nedeniyle süreğen
yorgunluk, egzersiz intoleransı ve yaşam kalitesinde belirgin düşüş söz
konusudur. Süreç içinde asplenik hale gelen bu hastalarda makrofajların
opsonizasyon ve fagositoz yeteneklerindeki bozukluklar yanısıra enfeksiyonlara
karşı IgG ve IgM cevabının bozulması, alternatif kompleman yolundaki defektler
artmış enfeksiyon nedenlerini oluşturmaktadır. Sık enfeksiyon ataklarıyla
tekrarlayan hastane yatışları, opiod kullanımı ile dahi bazen azaltılamayan
ağrılı krizler , düzenli transfüzyon gereksinimi ve demir şelasyon tedavisinin
getirdiği yük hastaların psikososyal uyumunu olumsuz etkiler. Ayrıca avasküler
nekroz, kronik böbrek hastalığı, pulmoner hipertansiyon ve retinopati gibi
kronik organ komplikasyonları zamanla tabloya eklenir. Ne yazık ki pek çok
hastamız ağrı krizlerinde yeterince ciddiye alınmama ya da yetkin merkezlerde
tedavi edilememe gibi sorunlarla da karşılaşmaktadır.
Orak hücreli anemide güncel tedavi seçenekleri nelerdir?
Güncel tedavi yaklaşımı, hastalık modifiye edici ajanlar,
destekleyici bakım ve küratif tedaviler olmak üzere üç ana eksende
şekillenmektedir. Hidroksiüre, fetal hemoglobin (HbF) düzeyini artırarak
oraklaşmayı azaltan ve hâlâ tedavinin omurgasını oluşturan birinci basamak
ajandır. L-glutamin, oksidatif stresi azaltarak kriz sıklığını düşürmektedir.
Krizanlizumab ise P-selektine karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikor olup
vazooklüzif olayların sıklığını azaltmayı hedefler; ancak faz III STAND
çalışmasının ön sonuçları beklenen etkinliği doğrulayamamıştır ve bu ajanın
klinik konumlandırması yeniden değerlendirilmektedir. Voxelotor (Oxbryta) ise
hemoglobin S'nin polimerizasyonunu engelleyerek orak hücreli anemi ile ilişkili
ağrılı ve bazen ölümcül vazo-oklüzyon krizlerini önleyen bir ilaç olarak
geliştirilmiş olmasına rağmen Eylül 2024'te güvenlik endişeleri nedeniyle
üreticisi tarafından küresel piyasadan gönüllü olarak çekilmiştir. Hastalığın
tedavisindeki önemli bir başlık destek tedavisidir. Enfeksiyonlara karşı
bağışıklama, akut enfeksiyonların IV uygun ilaçlarla tedavisi, enfeksiyonlara
karşı proflaksi, ağrılı krizlerde eritrosit değişimi tedavisi ve ağrı
palyasyonu, düzenli eritrosit transfüzyonları bu başlık altında yer
almaktadır. Küratif tedavi olarak allojenik hematopoetik kök hücre nakli
(HKHN), HLA-uyumlu kardeş vericisi olan hastalarda altın standart olmaya devam
etmektedir; ancak uygun verici bulma oranı %20'nin altındadır. Gülhane Eğitim
Araştırma Hastanesi olarak Kök Hücre Nakli Ünitemizde HLA tam uyumlu kardeş
bulunamayan durumlarda Türk-Kök aracılığıyla uygun donör bulabildiğimiz OHA
tanılı hastalarımıza allojenik kök hücre nakli yapıyoruz. OHA tanılı ve
allojenik kök hücre nakli yaptığımız en son hastamızın yegane
uygun donörü HLA tam uygun bir kardeşti ancak bu kardeşte de
taramalarımız esnasında OHA taşıyıcılığı çıktı. Bu kardeşi domör
olarak kullanma mecburiyetimiz sonucu yaptığımız nakil sonucunda da başarılı
bir sonuç elde ettik. Ancak nakil şansı elde edebilen OHA tanılı
hastaların sayısı oldukça azdır.
Son yıllarda orak hücreli anemi tedavisinde hangi gelişmeler
öne çıkıyor?
Kuşkusuz en çığır açıcı gelişme gen tedavisi alanında
yaşanmıştır. Aralık 2023'te FDA, OHA tedavisi için iki gen tedavisini
onaylamıştır: CRISPR/Cas9 teknolojisine dayanan exagamglogene autotemcel
(Casgevy) ve lentiviral vektör bazlı lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia).
Casgevy, BCL11A genini hedefleyerek fetal hemoglobin üretimini yeniden aktive
eder ve klinik çalışmalarda hastaların büyük çoğunluğunda vazooklüzif krizleri
ortadan kaldırmıştır. Bu onay, CRISPR teknolojisinin klinik pratikte küratif
amaçla kullanıldığı ilk örneklerden biri olması açısından tıp tarihinde bir
dönüm noktasıdır. Ancak bu tedavilerin miyeloablatif hazırlık rejimi
gerektirmesi, yüksek maliyetleri ve yalnızca çok sınırlı sayıdaki belirli
merkezlerde uygulanabilmesi, erişilebilirlik açısından ciddi engeller
oluşturmaktadır. Önümüzdeki dönemde in vivo gen düzenleme yaklaşımlarının bu
engelleri aşması beklenmektedir.
Dünya Orak Hücreli Anemi Farkındalık Günü kapsamında topluma
vermek istediğiniz en önemli mesaj nedir?
OHA’de temel hedef bebeklerin OHA hastası olarak
doğmamalarıdır. Ancak bu potansiyelin gerçekleşmesi için toplumsal
farkındalık şarttır. Evlilik öncesi tarama ve yenidoğan tarama programlarının
ülke genelinde yaygınlaştırılması, bu hastalığın yükünü azaltmanın en etkin
yoludur. Meslektaşlarıma mesajım şudur: özellikle endemik bölgelerden gelen
hastalarda açıklanamayan kronik anemi, tekrarlayan ağrı krizleri veya genç
yaşta inme tablosunda OHA'yı mutlaka ayırıcı tanıda düşünelim. Allojeneik kök
hücre nakli küratif bir tedavi yaklaşım olsa da bu şans; henüz organ hasarı
gerçekleşmemiş ve uygun donörü olan ve deneyimli bir nakil merkezine
ulaşma şansı olabilen çok az sayıdaki hasta için mevcuttur. Gen tedavisi
alanındaki devrimsel gelişmeler umut verici olmakla birlikte, bugün elimizdeki
imkanlarla ve multidisipliner yaklaşımla hastalarımızın yaşam süresini ve
kalitesini anlamlı biçimde artırabiliriz. Ancak asıl hedef farkındalıktır ve
farkındalık yaratmak biz hekimler için yalnızca bir gün değil, her gün
sürdürülmesi gereken bir sorumluluktur.
Kaynak: Medimagazin