Amaç

Obezite ile ilişkili kolorektal kanser (CRC), tek hedefli tedavilerin etkinliğini sınırlayan karmaşık moleküler mekanizmalar içerir. Bu çalışmada, bu mekanizmaların temel düzenleyici merkez proteinlerini belirlemek ve CRC interaktomunun (etkileşim ağı) kritik bileşenlerini eşzamanlı olarak modüle edebilen çok hedefli bir ligand (MTDL) tasarlamak için bütünleşik bir hesaplamalı çerçeve geliştirilmesi amaçlanmıştır.Gereçler ve Yöntem: CRC ve karşılık gelen sağlıklı doku örnekleri arasındaki diferansiyel gen ekspresyon analizi ile kolon adenokarsinomunda ekspresyonu artmış genler belirlenmiştir. Topolojik analiz kullanılarak merkezi (hub) proteinleri saptamak amacıyla, bu genlerden yüksek güvenilirlikli bir protein-protein etkileşim ağı oluşturulmuştur. Bu merkezleri hedeflemek için, yapı tabanlı de novo ligand tasarımı ve moleküler yanaştırma yöntemleri uygulanmıştır. Son olarak, aday MTDL, doğal bileşik kütüphanelerindeki benzerlik taraması ile desteklenen in silico farmakokinetik (ADME) ve toksisite profillemesine tabi tutulmuştur.Bulgular: Toplamda 786 yüksek düzeyde ifade edilen (upregulated) gen belirlenmiş ve bunların 204'ünün yoğun bir fonksiyonel interaktom oluşturduğu görülmüştür. Tamamı hücre döngüsü düzenlemesi için kritik öneme sahip olan üç merkezi hub (CDC6, CCNB1 ve CDC25C), terapötik hedefler olarak önceliklendirilmiştir. Tasarlanan MTDL, fonksiyonel olarak korunmuş alanlarla etkileşime girerek tüm hedeflerde olumlu bağlanma afiniteleri göstermiştir. Dahası, ligand; yüksek gastrointestinal emilim ve düşük toksisite riski ile karakterize edilen, ilaca benzer uygun bir profile sahip olduğu gözlemlenmiştir. Doğal bileşik kütüphanelerinin taranması, önerilen iskelet yapısının kimyasal uygulanabilirliğini destekleyen ve benzer bağlanma profillerine sahip birkaç analog ortaya çıkarmıştır.Sonuç: Bu çalışma, obezite ile ilişkili kompleks CRC kanserinde çok hedefli ilaç tasarımı için ağ rehberliğinde (network-guided) bir çerçeve sunmaktadır. "Tek hedef, tek ilaç" modelinden sistem düzeyinde bir yaklaşıma geçişi temsil eden MTDL ve doğal analogları; obezite kaynaklı karmaşık kanserlerin tedavisinde, deneysel doğrulama aşamasına geçilmeye değer, gelecek vadeden aday bileşiklerdir.