Amaç

Üçlü Negatif Meme Kanseri (TNBC), agresif davranışı ve Dosetaksel gibi taksanlara olan bağımlılığı ile karakterize edilir. Hiperinsülineminin kötü prognozla ilişkili olduğu bilinmekle birlikte, fizyolojik ve suprafizyolojik insülin düzeylerinin taksan kaynaklı stres yanıtını modüle ettiği transkripsiyonel mekanizmalar henüz yeterince aydınlatılamamıştır.Gereç ve Yöntemler: MDA-MB-231 hücreleri, Dosetaksel (5 nM) tek başına veya fizyolojik (5 ng/mL) ve suprafizyolojik (19 ng/mL) insülin ile kombinasyon halinde uygulanarak tedavi edilmiştir. Sağkalım (AKT1, MAPK1), apoptotik (CASP8, CASP9) ve hücre döngüsü (CDKN1A, CDKN1C) belirteçlerinin ekspresyonu kantitatif Gerçek Zamanlı PZR ile analiz edilmiştir.Bulgular: Dosetaksel monoterapisi, CDKN1A, CDKN1C ve efektör kaspazların upregülasyonuyla uyumlu olarak mitotik arrest ve apoptoz ile tutarlı transkripsiyonel değişikliklere yol açmıştır. İnsülin ko-tedavisi bu sitotoksik yanıtı anlamlı düzeyde baskılamıştır. Dikkat çekici olarak, non-lineer bir doz yanıtı gözlemlenmiştir: MAPK1 sinyalizasyonu insülin konsantrasyonuyla doğrusal olarak artarken, apoptotik ve hücre döngüsü arrest belirteçlerinin baskılanması fizyolojik düzeylerde en belirgin bulunmuştur. Suprafizyolojik dozlarda baskılanmanın azalması, negatif geri bildirim döngülerinin aktivasyonunu düşündürmektedir.Sonuç: İnsülin ko-tedavisi, transkripsiyonel düzeyde sürdürülen proliferatif sinyalizasyon ile apoptotik ve hücre döngüsü arrest yanıtlarının baskılanması ile karakterize, dosetaksel duyarlılığında azalma ile uyumlu bir transkripsiyonel profil oluşturmaktadır. Önemle belirtilmelidir ki, düşük doz insülin dahi pro-apoptotik transkripsiyonel yanıtları baskılamak için yeterli bulunmuş olup bu durum, tümör mikroçevresinin sistemik metabolik sendromdan bağımsız olarak kemoterapi etkinliğini modüle edebileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular, insülin sinyalizasyon aksının TNBC'de kemoterapi yanıtının potansiyel bir modülatörü olabileceğine işaret etmektedir.